"Lo principal para la vida es la muerte": una entrevista con el epigenético Sergei Kiselyov

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Última modificación: 2023-12-17 03:53

Acerca de los ratones, la extensión de la vida y el impacto del medio ambiente en nuestro genoma y el futuro de la humanidad.

Sergey Kiselev - Doctor en Ciencias Biológicas, Profesor y Jefe del Laboratorio de Epigenética del Instituto Vavilov de Genética General, Academia de Ciencias de Rusia. En sus conferencias públicas, habla de genes, células madre, mecanismos de herencia epigenética y biomedicina del futuro.

Lifehacker habló con Sergey y descubrió cómo el medio ambiente nos afecta a nosotros y a nuestro genoma. Y también aprendimos qué edad biológica nos asigna la naturaleza, qué significa esto para la humanidad y si podemos hacer predicciones sobre nuestro futuro con la ayuda de la epigenética.

Sobre la epigenética y su impacto en nosotros

¿Qué es la genética?

Originalmente, la genética fue el cultivo de guisantes por Gregor Mendel en el siglo XIX. Estudió semillas y trató de comprender cómo la herencia afecta, por ejemplo, su color o arrugas.

Además, los científicos comenzaron no solo a mirar estos guisantes desde el exterior, sino que también se subieron al interior. Y resultó que la herencia y manifestación de tal o cual rasgo está asociada con el núcleo celular, en particular, con los cromosomas. Luego miramos aún más profundamente, dentro del cromosoma, y vimos que contiene una molécula larga de ácido desoxirribonucleico: ADN.

Luego asumimos (y luego probamos) que es la molécula de ADN la que lleva la información genética. Y luego se dieron cuenta de que los genes están codificados en esta molécula de ADN en forma de cierto texto, que son unidades hereditarias informativas. Aprendimos de qué están hechos y cómo pueden codificar diferentes proteínas.

Entonces nació esta ciencia. Es decir, la genética es la herencia de ciertos rasgos en una serie de generaciones.

- ¿Qué es la epigenética? ¿Y cómo llegamos a la conclusión de que la genética por sí sola no es suficiente para que comprendamos la estructura de la naturaleza?

Subimos al interior de la célula y nos dimos cuenta de que los genes están asociados con una molécula de ADN que, como parte de los cromosomas, ingresa a las células en división y se hereda. Pero después de todo, una persona también aparece a partir de una sola célula, en la que hay 46 cromosomas.

El cigoto comienza a dividirse y, después de nueve meses, aparece de repente una persona completa, en la que están presentes los mismos cromosomas. Además, están en todas las células, de las cuales hay alrededor de 10 en el cuerpo de un adulto.¹⁴… Y estos cromosomas tienen los mismos genes que estaban en la célula original.

Es decir, la celda original, el cigoto, tenía cierta apariencia, logró dividirse en dos celdas, luego lo hizo un par de veces más y luego cambió su apariencia. Un adulto es un organismo multicelular formado por una gran cantidad de células. Estos últimos se organizan en comunidades que llamamos tejidos. Y ellos, a su vez, forman órganos, cada uno de los cuales tiene un conjunto de funciones individuales.

Las células de estas comunidades también son diferentes y realizan diferentes tareas. Por ejemplo, las células sanguíneas son fundamentalmente diferentes de las células del cabello, la piel o el hígado. Y se dividen constantemente, por ejemplo, debido a la influencia de un entorno agresivo o porque el cuerpo simplemente tiene la necesidad de renovar los tejidos. Por ejemplo, en toda nuestra vida perdemos 300 kg de epidermis, nuestra piel simplemente se desprende.

Y durante la reparación, las células intestinales continúan siendo las células intestinales. Y las células de la piel son células de la piel.

Las células que forman el folículo piloso y dan lugar al crecimiento del cabello no se convierten de repente en una herida sangrante en la cabeza. La célula no puede volverse loca y decir: "Ahora soy sangre".

Pero la información genética en ellos sigue siendo la misma que en la célula original: el cigoto. Es decir, todos son genéticamente idénticos, pero se ven diferentes y realizan funciones diferentes. Y esta diversidad de ellos también se hereda en un organismo adulto.

Es este tipo de herencia, supragenética, que está por encima o fuera de la genética, la que se denominó epigenética. El prefijo "epi" significa "fuera, arriba, más".

¿Cómo son los mecanismos epigenéticos?

Hay diferentes tipos de mecanismos epigenéticos; hablaré de dos principales. Pero hay otros, no menos importantes.

El primero es el estándar de herencia del empaquetamiento de cromosomas durante la división celular.

Proporciona legibilidad de ciertos fragmentos de un texto genético que consta de secuencias de nucleótidos codificadas con cuatro letras. Y en cada célula hay una hebra de ADN de dos metros que consta de estas letras. Pero el problema es que es difícil de manejar.

Tome un hilo delgado ordinario de dos metros, arrugado en una especie de estructura. Es poco probable que averigüemos dónde se encuentra qué fragmento. Puede resolverlo así: enrolle el hilo en carretes y colóquelos uno encima del otro en cavidades. Por lo tanto, este hilo largo se volverá compacto y sabremos claramente qué fragmento está en qué carrete.

Este es el principio de empaquetar texto genético en cromosomas.

Y si necesitamos acceder al texto genético deseado, podemos simplemente desenrollar un poco la bobina. El hilo en sí no cambia. Pero se enrolla y se coloca de tal manera que le da a una célula especializada acceso a cierta información genética, que, convencionalmente, se encuentra en la superficie de la bobina.

Si la célula realiza la función de la sangre, entonces el tendido del hilo y las bobinas será el mismo. Y, por ejemplo, para las células del hígado, que realizan una función completamente diferente, el estilo cambiará. Y todo esto se heredará en varias divisiones celulares.

Otro mecanismo epigenético bien estudiado del que más se habla es la metilación del ADN. Como dije, el ADN es una secuencia polimérica larga, de unos dos metros de largo, en la que se repiten cuatro nucleótidos en varias combinaciones. Y su secuencia diferente determina un gen que puede codificar algún tipo de proteína.

Es un fragmento significativo de un texto genético. Y a partir del trabajo de varios genes, se forma la función de la célula. Por ejemplo, puede tomar un hilo de lana, muchos pelos se asoman. Y es en estos lugares donde se encuentran los grupos metilo. El grupo metilo que sobresale no permite que las enzimas de síntesis se unan, y esto también hace que esta región de ADN sea menos legible.

Tomemos la frase "no puedes tener piedad para ejecutar". Tenemos tres palabras y, según la disposición de las comas entre ellas, el significado cambiará. Lo mismo ocurre con el texto genético, solo que en lugar de palabras: genes. Y una de las formas de entender su significado es enrollarlos de cierta manera en una bobina o colocar grupos metilo en los lugares correctos. Por ejemplo, si "ejecutar" está dentro de las bobinas, y "perdón" está fuera, entonces la celda solo podrá usar el significado de "ten piedad".

Y si el hilo se enrolla de manera diferente y la palabra "ejecutar" está en la parte superior, entonces habrá una ejecución. La célula leerá esta información y se destruirá a sí misma.

La célula tiene esos programas de autodestrucción y son extremadamente importantes para la vida.

También hay una serie de mecanismos epigenéticos, pero su significado general es la colocación de signos de puntuación para la lectura correcta del texto genético. Es decir, la secuencia de ADN, el texto genético en sí, sigue siendo el mismo. Pero aparecerán modificaciones químicas adicionales en el ADN, que crean un signo de sintaxis sin cambiar los nucleótidos. Este último simplemente tendrá un grupo metilo ligeramente diferente, que, como resultado de la geometría resultante, sobresaldrá del lado del hilo.

Como resultado, surge un signo de puntuación: "No puedes ser ejecutado (tartamudeamos, porque aquí hay un grupo metilo) para tener piedad". Entonces apareció otro significado del mismo texto genético.

La conclusión es la siguiente. La herencia epigenética es un tipo de herencia que no está relacionada con la secuencia del texto genético.

Hablando en términos generales, ¿es la epigenética una superestructura sobre la genética?

Esto no es realmente una superestructura. La genética es una base sólida, porque el ADN de un organismo no cambia. Pero una célula no puede existir como una piedra. La vida debe adaptarse a su entorno. Por lo tanto, la epigenética es una interfaz entre un código genético (genoma) rígido e inequívoco y el entorno externo.

Permite que el genoma heredado inalterado se adapte al entorno externo. Además, esto último no es solo lo que rodea nuestro cuerpo, sino también cada célula vecina por otra célula dentro de nosotros.

¿Existe algún ejemplo de influencia epigenética en la naturaleza? ¿Cómo se ve en la práctica?

Hay una línea de ratones: agutí. Se caracterizan por un pelaje de color rosa rojizo pálido. Y también estos animales son muy infelices: desde que nacen comienzan a enfermarse de diabetes, tienen un mayor riesgo de obesidad, desarrollan enfermedades oncológicas temprano y no viven mucho. Esto se debe al hecho de que cierto elemento genético se incorporó en la región del gen "agouti" y creó tal fenotipo.

Y a principios de la década de 2000, el científico estadounidense Randy Girtl puso en marcha un interesante experimento en esta línea de ratones. Comenzó a alimentarlos con alimentos vegetales ricos en grupos metilo, es decir, ácido fólico y vitaminas B.

Como resultado, la descendencia de ratones criados con una dieta alta en ciertas vitaminas, el pelaje se volvió blanco. Y su peso volvió a la normalidad, dejaron de padecer diabetes y murieron prematuramente de cáncer.

¿Y cuál fue su recuperación? El hecho de que hubo una hipermetilación del gen agouti, lo que provocó la aparición de un fenotipo negativo en sus padres. Resultó que esto podría solucionarse cambiando el entorno externo.

Y si las futuras crías se mantienen con la misma dieta, seguirán siendo las mismas blancas, felices y saludables.

Como dijo Randy Girtle, este es un ejemplo de que nuestros genes no son el destino y de alguna manera podemos controlarlos. Pero cuánto sigue siendo una gran pregunta. Especialmente cuando se trata de una persona.

¿Existen ejemplos de tal influencia epigenética del medio ambiente en los seres humanos?

Uno de los ejemplos más famosos es la hambruna en los Países Bajos en 1944-1945. Estos fueron los últimos días de la ocupación fascista. Luego, Alemania cortó todas las rutas de entrega de alimentos durante un mes y decenas de miles de holandeses murieron de hambre. Pero la vida continuó, algunas personas todavía fueron concebidas durante ese período.

Y todos padecían obesidad, tenían tendencia a la obesidad, diabetes y reducción de la esperanza de vida. Tenían modificaciones epigenéticas muy similares. Es decir, el trabajo de sus genes fue influenciado por condiciones externas, es decir, la inanición a corto plazo en los padres.

¿Qué otros factores externos pueden afectar nuestro epigenoma de tal forma?

Sí, todo afecta: un trozo de pan comido o una rodaja de naranja, un cigarrillo ahumado y vino. Cómo funciona es otro asunto.

Es simple con ratones. Especialmente cuando se conocen sus mutaciones. Las personas son mucho más difíciles de estudiar y los datos de la investigación son menos fiables. Pero aún existen algunos estudios de correlación.

Por ejemplo, hubo un estudio que examinó la metilación del ADN en 40 nietos de víctimas del Holocausto. Y los científicos en su código genético identificaron diferentes regiones que se correlacionaron con genes responsables de condiciones estresantes.

Pero nuevamente, esta es una correlación en una muestra muy pequeña, no un experimento controlado, donde hicimos algo y obtuvimos ciertos resultados. Sin embargo, vuelve a mostrarse: todo lo que nos pasa nos afecta.

Y si te cuidas, especialmente cuando eres joven, puedes minimizar los efectos negativos del entorno externo.

Cuando el cuerpo comienza a desvanecerse, empeora. Aunque hay una publicación donde dice que es posible, y en este caso, podemos hacer algo al respecto.

¿El cambio en el estilo de vida de una persona lo afectará a él y a sus descendientes?

Sí, y hay muchas pruebas de ello. Esto somos todos. El hecho de que seamos siete mil millones de personas es una prueba. Por ejemplo, la esperanza de vida humana y su número han aumentado en un 50% durante los últimos 40 años debido al hecho de que los alimentos se han vuelto más asequibles en general. Estos son factores epigenéticos.

Anteriormente mencionó las consecuencias negativas del Holocausto y la hambruna en los Países Bajos. ¿Y qué tiene un efecto positivo sobre el epigenoma? El consejo estándar es equilibrar la dieta, dejar el alcohol, etc. O hay algo más?

Yo no sé. ¿Qué significa desequilibrio nutricional? ¿A quién se le ocurrió una dieta equilibrada? Lo que actualmente juega un papel negativo en la epigenética es el exceso de nutrición. Comemos en exceso y engordamos. En este caso, tiramos el 50% de la comida a la basura. Este es un gran problema. Y el equilibrio nutricional es una característica puramente comercial. Este es un pato comercial.

Extensión de vida, terapia y el futuro de la humanidad

¿Podemos utilizar la epigenética para predecir el futuro de una persona?

No podemos hablar del futuro, porque tampoco conocemos el presente. Y predecir es lo mismo que adivinar en el agua. Ni siquiera en los posos del café.

Todo el mundo tiene su propia epigenética. Pero si hablamos, por ejemplo, de esperanza de vida, entonces hay patrones generales. Hago hincapié - por hoy. Porque al principio pensamos que los rasgos hereditarios estaban enterrados en los guisantes, luego en los cromosomas y, al final, en el ADN. Resultó que, después de todo, no realmente en el ADN, sino en los cromosomas. Y ahora incluso comenzamos a decir que a nivel de un organismo multicelular, teniendo en cuenta la epigenética, los signos ya están enterrados en un guisante.

El conocimiento se actualiza constantemente.

Hoy existe un reloj epigenético. Es decir, hemos calculado la edad biológica media de una persona. Pero lo hicieron por nosotros hoy, siguiendo el modelo de la gente moderna.

Si tomamos a la persona de ayer, la que vivió hace 100-200 años, para él, este reloj epigenético puede resultar completamente diferente. Pero no sabemos de qué tipo, porque esa gente ya no está. Entonces esto no es algo universal, y con la ayuda de este reloj no podemos calcular cómo será la persona del futuro.

Tales cosas predictivas son interesantes, entretenidas y, por supuesto, necesarias, ya que hoy dan en la mano un instrumento, una palanca, como en Arquímedes. Pero todavía no hay un punto de apoyo. Y ahora estamos cortando de izquierda a derecha con una palanca, tratando de entender qué se puede aprender de todo esto.

¿Cuál es la esperanza de vida de una persona según la metilación del ADN? ¿Y qué significa esto para nosotros?

Para nosotros, esto solo significa que la edad biológica máxima que la naturaleza nos ha dado hoy es de unos 40 años. Y la edad real, que es productiva para la naturaleza, es aún menor. ¿Porqué es eso? Porque lo más importante para la vida es la muerte. Si el organismo no libera espacio, territorio y área de alimento para una nueva variante genética, tarde o temprano esto conducirá a la degeneración de la especie.

Y nosotros, la sociedad, estamos invadiendo estos mecanismos naturales.

Y, habiendo recibido estos datos ahora, en un par de generaciones podremos realizar un nuevo estudio. Y seguramente veremos que nuestra edad biológica aumentará de 40 a 50 o incluso 60. Porque nosotros mismos creamos nuevas condiciones epigenéticas, como hizo Randy Girtl con los ratones. Nuestro pelaje se está blanqueando.

Pero aún debe comprender que existen limitaciones puramente fisiológicas. Nuestras celdas están llenas de basura. Y durante la vida, no solo se acumulan cambios epigenéticos, sino también genéticos en el genoma, que conducen a la aparición de enfermedades con la edad.

Por tanto, ha llegado el momento de introducir un parámetro tan importante como la duración media de una vida sana. Porque lo insalubre puede durar mucho tiempo. Para algunos, comienza bastante temprano, pero con las drogas estas personas pueden vivir hasta 80 años.

Algunos fumadores viven 100 años y las personas que llevan un estilo de vida saludable pueden morir a los 30 o enfermarse gravemente. ¿Es esto solo una lotería o se trata de genética o epigenética?

Probablemente hayas escuchado el chiste de que los borrachos siempre tienen suerte. Pueden caer incluso desde el piso veinte y no romperse. Por supuesto, esto puede ser. Pero aprendemos sobre este caso solo de los borrachos que sobrevivieron. La mayoría choca. Lo mismo ocurre con el tabaquismo.

De hecho, hay personas que son más propensas a, por ejemplo, diabetes debido al consumo de azúcar. Mi amiga es maestra desde hace 90 años, come azúcar con cucharas y sus análisis de sangre son normales. Pero decidí dejar los dulces, porque mi nivel de azúcar en sangre comenzó a subir.

Cada individuo es diferente. Para eso se necesita la genética: una base sólida que dure toda la vida en forma de ADN. Y la epigenética, que permite que esta sencilla base genética se adapte a su entorno.

Para algunos, esta base genética es tal que inicialmente están programados para ser más sensibles a algo. Otros son más estables. Es posible que la epigenética tenga algo que ver con esto.

¿Puede la epigenética ayudarnos a crear drogas? Por ejemplo, ¿de depresión o alcoholismo?

Realmente no entiendo cómo. Hubo un evento que afectó a cientos de miles de personas. Tomaron varias decenas de miles de personas, las analizaron y encontraron que después de eso, con cierta probabilidad matemática, tenían algo, algo que no tenían.

Son solo estadísticas. La investigación de hoy no es en blanco y negro.

Sí, encontramos cosas interesantes. Por ejemplo, tenemos grupos metilo elevados dispersos por todo el genoma. ¿Y qué? Después de todo, no estamos hablando de un ratón, el único gen problemático del que conocemos de antemano.

Por lo tanto, hoy no podemos hablar de crear una herramienta de impacto específico en la epigenética. Porque es incluso más diverso que la genética. Sin embargo, para influir en procesos patológicos, por ejemplo, procesos tumorales, actualmente se están investigando varios fármacos terapéuticos que afectan a la epigenética.

¿Existen logros epigenéticos que ya se estén utilizando en la práctica?

Podemos tomar las células de su cuerpo, como la piel o la sangre, y hacer una célula cigoto a partir de ellas. Y a partir de ahí consigues a ti mismo. Y luego está la clonación de animales; después de todo, este es un cambio en la epigenética sin cambios en la genética.

¿Qué consejo puedes dar a los lectores de Lifehacker como epigenético?

Viva para su placer. Solo te gusta comer verduras, cómelas solo. Si quieres carne, cómela. Lo principal es que te tranquiliza y te da esperanza de que estás haciendo todo bien. Necesitas vivir en armonía contigo mismo. Esto significa que necesita tener su propio mundo epigenético individual y controlarlo bien.