¿Qué sabemos sobre el primer fármaco ruso para el coronavirus?

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Última modificación: 2023-12-17 03:53

Está previsto que los comprimidos de avivavir se entreguen a los hospitales en junio.

El primer medicamento ruso para la enfermedad por coronavirus, Avifavir, recibió la aprobación del Ministerio de Salud. El desarrollador del medicamento promete que enviará los primeros lotes de su medicamento a los hospitales el 11 de junio. Averiguamos de dónde provienen estas píldoras amarillas, según qué principio funciona el medicamento, qué ensayos clínicos ya ha pasado y si se puede decir con certeza que tenemos una cura para el COVID-19.

De dónde vino

Avifavir es el nombre comercial de un fármaco ruso desarrollado por el Fondo de Inversión Directa de Rusia (RDIF) y el grupo de empresas ChemRar. Sin embargo, el ingrediente activo de la droga no se inventó en Rusia.

Su nombre común internacional es favipiravir. Fue desarrollado por empleados de la empresa japonesa Toyama Chemical, una subsidiaria de la corporación FUJIFILM Pharmaceuticals.

Según su estructura química, el favipiravir es un derivado del ácido 6 - fluoro - 3 - oxo - 3,4 - dihidropirazina - 2 - carboxílico o pirazinacarboxamida. Durante una selección de una biblioteca química, los empleados de Toyama descubrieron que esta sustancia puede tener actividad contra el virus de la influenza: una vez que ingresa a las células infectadas con el virus, el favipiravir se convierte en una forma activada que inhibe la actividad de una enzima viral importante, el ARN- polimerasa de ARN dependiente.

Si se desactiva la ARN polimerasa, los virus de la influenza pierden su capacidad de imprimir su material genético, ARN, en las células infectadas. Como resultado, se detiene la producción del virus que ya ha entrado en las células. Esta es la singularidad del fármaco; por lo general, los fármacos antivirales solo pueden evitar que los virus entren en las células.

La ARN-polimerasa dependiente de ARN está presente no solo en los virus de la influenza, sino también en todos los virus de ARN. Además, el dominio catalítico de la ARN polimerasa - este es el nombre de la parte de la molécula, gracias a la cual la enzima puede funcionar en principio - está estructurado de la misma manera en todos los virus ARN. Y dado que el favipiravir se une precisamente al dominio catalítico de la ARN polimerasa, los japoneses tenían motivos para considerar esta sustancia como un agente antivírico de amplio espectro.

Los empleados de Toyama registraron favipiravir con el nombre comercial de Avigan y comenzaron a investigar la actividad prometedora del fármaco en los virus de ARN que van desde los virus de la influenza A y B hasta el Ébola. Los resultados fueron mixtos. Por ejemplo, en el caso del virus del Ébola, resultó que el medicamento funcionó en monos, pero cuando se aplicó en humanos, el resultado no fue muy impresionante. Por un lado, la tasa de mortalidad en 73 pacientes de Guinea que recibieron favipiravir fue menor que en los pacientes que fueron probados por otros medios. Por otro lado, la diferencia no fue tan grande (42,5 por ciento frente a 57,8 por ciento), por lo que no se puede garantizar que esto no sea solo un artefacto de conteo aleatorio debido al hecho de que la muestra de pacientes era muy pequeña. Sin embargo, el gobierno de Guinea ha aprobado este medicamento como tratamiento estándar para el virus del Ébola.

En la patria de la droga, en Japón, Avigan tuvo éxito solo en 2014, y solo contra nuevas cepas del virus de la influenza. Avigan no se ha utilizado contra la gripe estacional.

Además, el medicamento fue aprobado no solo contra la "nueva" gripe, sino exclusivamente para situaciones en las que los medicamentos antivirales existentes eran ineficaces, es decir, como último recurso. Durante seis años desde el momento de la aprobación, tal situación no ha surgido ni una sola vez, por lo que en el contexto de una verdadera epidemia de gripe, el medicamento nunca se usó.

Una revisión de 29 ensayos clínicos (4299 participantes), seis de los cuales eran ensayos de fase 2 y 3 (que ya estaban evaluando la eficacia del fármaco), encontró que el favipiravir "demuestra un perfil de seguridad favorable", con un 0,4 por ciento de efectos secundarios graves. Sin embargo, aún persisten problemas con la seguridad del fármaco.

Los investigadores japoneses que estudiaron las perspectivas de usar el medicamento para la influenza grave enfatizaron que Avigan está contraindicado en mujeres embarazadas: el medicamento tiene efectos teratogénicos y embriotóxicos en animales. Otros posibles problemas incluyen disminución del apetito, náuseas, vómitos, aumento de la concentración de ácido úrico en la sangre (hiperuricemia) y daño hepático.

Favipiravir y COVID-19

En marzo de 2020, Zhang Xinmin, director del Centro Nacional de Desarrollo Biotecnológico, que forma parte del Ministerio de Salud de China, dijo que el favipiravir "ha demostrado una buena eficacia clínica contra la enfermedad del nuevo coronavirus (COVID-19)". Según al menos un estudio abierto, no aleatorizado, 35 pacientes chinos con enfermedad por coronavirus que recibieron favipiravir (el estudio no dijo qué medicamento estaba en cuestión, el Avigan original o un medicamento chino con el mismo ingrediente activo) se recuperaron más rápido y sufrieron menos de complicaciones que 45 pacientes que fueron tratados con otros medicamentos (lopinavir y ritonavir).

La eficacia del fármaco contra COVID-19 se está evaluando actualmente en ensayos clínicos en Japón. El 9 de abril, FUJIFILM anunció el inicio de la segunda fase de los ensayos clínicos de Avigan, que se llevará a cabo en Estados Unidos, que involucrará a 50 pacientes con enfermedad por coronavirus. Según algunos datos extranjeros, en abril-mayo, se probó favipiravir en 16 ensayos clínicos más, pero no hay un solo ensayo clínico completado que demuestre que favipiravir o Avigan son efectivos contra la enfermedad por coronavirus.

Droga rusa

Cualquier medicamento consta de un principio activo y un relleno (forma de dosificación terminada). El medicamento antiviral ruso contiene el mismo ingrediente activo que el medicamento japonés, es decir, 200 miligramos de favipiravir por tableta. Como en una conversación con "N + 1" señaló el representante del Fondo de Inversión Directa de Rusia Arseniy Palagin, el relleno de la droga rusa es el suyo. Las instrucciones dicen que los excipientes incluyen celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y povidona K-30. El período de protección de la patente para el Avigan japonés original expiró en 2019, por lo que el medicamento puede considerarse un genérico producido legalmente.

Los ensayos clínicos rusos de avifavir tampoco han finalizado todavía. Completada sólo la primera y segunda etapa de un estudio multicéntrico aleatorizado, confirma el interlocutor "N + 1" del RDIF. La primera etapa involucró a 60 personas, 20 de ellas se incluyeron en el grupo de control, que se trató con métodos estándar. No se revelaron datos sobre la composición por edades y la gravedad de la afección de los sujetos.

Esto es lo que informan los propios desarrolladores sobre los resultados de estas pruebas:

• nuevos efectos secundarios además de los que los japoneses registraron hace muchos años, no revelaron;
• después de cuatro días de tratamiento, el 65 por ciento de las personas en el grupo experimental dieron negativo para el coronavirus (en el grupo de control, tales casos fueron alrededor del 30 por ciento);
• después de tres días, el 68 por ciento de las personas del grupo experimental volvió a la temperatura normal (en el control sucedió al sexto día).

El Ministerio de Salud aprobó el inicio de la tercera fase de los ensayos de Avifavir el 1 de mayo de 2020. En esta etapa, según los datos de la web del Registro Estatal de Medicamentos, deberán participar un total de 390 personas. Los mismos datos muestran que el favipiravir está siendo probado por otras dos empresas rusas: Drugs Technology (parte del grupo R-Pharm) y Promomed. Ambas empresas comenzaron a realizar pruebas a finales de mayo.

Aunque los ensayos no se han completado y solo se conocen datos parciales sobre la efectividad, el Ministerio de Salud permitió el registro del medicamento antes de lo programado, de acuerdo con el procedimiento acelerado adoptado bajo el decreto gubernamental de RF del 3 de abril de 2020 No. 441 Este decreto establece que “una reducción en el volumen de exámenes” es permisible “en las condiciones de amenaza de emergencia y eliminación de una emergencia”.

Entonces, el fabricante ya promete llevar los primeros lotes de tabletas a los hospitales a fines de la próxima semana.

Las instrucciones para el medicamento dicen que fue "preparado sobre la base de una cantidad limitada de datos clínicos sobre el uso del medicamento y se complementará a medida que se disponga de nuevos datos". Sin embargo, ya se han identificado contraindicaciones. Como en el caso de la japonesa Avigan, se trata de planificar el embarazo, el embarazo y el período de lactancia; el genérico también es potencialmente teratogénico. Los pacientes con gota e hiperuricemia deben usar el medicamento con precaución. Además, la lista de contraindicaciones para el medicamento genérico ruso se complementó con hipersensibilidad al principio activo, edad hasta 18 años, insuficiencia hepática y renal grave.

El medicamento no se entregará a las farmacias: de acuerdo con las instrucciones, el medicamento solo se puede usar en hospitales.

¿Cuál es el resultado final?

Avifavir es un fármaco genérico de Favipiravir, que tiene un mecanismo de acción distinto y está siendo sometido a ensayos clínicos en Rusia y en el extranjero.

Los resultados de los ensayos clínicos intermedios muestran que el fármaco es prometedor: se pudo determinar el efecto terapéutico, a juzgar por las declaraciones de los desarrolladores, sobre esas pequeñas muestras que lograron probarlo. Pero hasta que se completen los ensayos clínicos y sus resultados se publiquen en revistas internacionales revisadas por pares, no podemos estar completamente seguros de que Avifavir esté realmente ayudando contra la enfermedad por coronavirus. El servicio de prensa de ChemRar, el desarrollador del fármaco, no respondió las preguntas de N + 1 en el momento de la publicación de este texto.

Ahora no tenemos medicamentos que actúen de manera deliberada y efectiva contra el virus SARS-CoV-2. Todos los solicitantes de este título ahora son sustancias conocidas antes de la aparición del nuevo coronavirus, que en los ensayos clínicos (que acaban de comenzar) han mostrado de forma consistente algún tipo de efecto positivo con una serie de limitaciones. Hay dos de ellos ahora mismo.

El primero es Remdesivir, que llegó a las portadas en mayo, un medicamento que incluso antes de la epidemia de COVID-19 estaba destinado a tratar otra infección por coronavirus, el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). El regulador estadounidense aprobó el uso clínico de Remdesivir sin esperar el final formal de los ensayos de medicamentos: la presencia de un efecto estable en los datos de investigación preliminares convenció a los funcionarios médicos. Esta situación se comparó con el registro temprano de AZT, el primer medicamento contra el VIH.

Al mismo tiempo, Remdesivir nunca ha reclamado el estado de una "bala de plata": las pruebas muestran que las personas con síntomas graves, que necesitan ventilación artificial de los pulmones, no pueden ayudar, y para aquellos con síntomas más leves, reduce el tiempo de enfermedad por cuatro días. Muchos otros efectos, por ejemplo, la reducción de la mortalidad de la enfermedad en comparación con otros fármacos, no se mostraron con significación estadística en estos ensayos. La muestra de ensayos de Remdesivir, informada a fines de mayo por el New England Journal of Medicine, fue de 1.059 personas.

Elena Verbitskaya Jefa del Departamento de Estadísticas Biomédicas de la Universidad Médica Estatal de San Petersburgo que lleva el nombre del académico I. P. Pavlov.

60 sujetos: ¿es mucho o poco?

El número de sujetos necesarios para probar la eficacia del fármaco se calcula mediante fórmulas especiales que tienen en cuenta muchas variables: por ejemplo, las características de los indicadores que se supone que deben tenerse en cuenta, su difusión, el nivel de desviación del indicadores del grupo de control, que se considerarán clínicamente significativos.

Se asignan indicadores que se tendrán en cuenta durante las pruebas. El principal es, por regla general, la mortalidad. En el caso de las infecciones respiratorias se utilizan indicadores integrales, que tienen en cuenta, por ejemplo, el número de días con fiebre, el tiempo en cuidados intensivos o en la unidad de cuidados intensivos, la ventilación mecánica y la tos. Todos ellos se convierten en puntos de acuerdo con una fórmula determinada, y luego los puntos del grupo experimental se comparan con los puntos del grupo de control.

Para algunas investigaciones, 20 sujetos serán suficientes. Para algunos, 2000 no es suficiente.

Se pueden realizar ensayos piloto en grupos pequeños antes de los ensayos clínicos. No es infrecuente una situación en la que un efecto que se encuentra en un grupo de varias docenas de personas posteriormente se "erosiona" en grupos grandes.

El favipiravir, como Remdesivir, no se desarrolló originalmente como un remedio específicamente contra el nuevo coronavirus. El medicamento hace muchos años, tanto que la patente ya ha expirado, se adaptó para el tratamiento de la influenza (virus estrictamente nuevos, no enfermedades estacionales) y se probó contra los virus del Ébola y Zika.

Sí, los investigadores rusos parecen haber logrado captar el efecto de su uso en el tratamiento de COVID-19, pero hasta ahora, en una pequeña muestra de 60 personas, no hay información detallada sobre los métodos de selección y composición de los cuales.

Entonces parece que tenemos pastillas. Y para asegurarse de que se trata realmente de un medicamento, tendrá que esperar un poco más.

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